幹細胞生物學上

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所屬分類:癌症治療

幹細胞生物學是近年來發展起來的新興學科,是一種新技術、新產業。對幹細胞的研究將促進生命科學的發展、生物醫藥的發展、生命科學的產業化。

幹細胞的概念及分類

幹細胞Stem cell,指存在於胚胎直至成體的具有增殖、自我更新以及分化潛能的原始細胞。

  • 所有的幹細胞都具有兩個最為顯著的特徵:
  • 不斷增殖、自我更新;
  • 在適宜的環境條件下可分化並產生不同類型的細胞。

按分化潛能分類

全能幹細胞totipotent stem cells

全能幹細胞是指能發育成為一個完整個體的原始細胞。受精卵、人體8~16細胞以前的胚胎每一個卵裂球都能發育成為一個完整個體,是全能幹細胞。

多能幹細胞pluripotent stem cell

多能幹細胞是指那些分化潛能很「寬」,可分化為多種類型細胞的原始細胞,如胚胎幹細胞embryonic stem cell,ES細胞、胚胎生殖細胞embryonic germ cell、骨髓基質幹細胞Bone marrow stromal stem cell、神經幹細胞。

單能幹細胞monopotent stem cell或稱為專能幹細胞committed stem cell。

單能幹細胞,也稱專能、偏能幹細胞,只能向一種類型或密切相關的兩種類型細胞分化,如表皮組織基底層的幹細胞、肌肉中的成肌細胞或叫肌衛星細胞satellite cell,神經元幹細胞只能分化為神經元,膠質幹細胞只能分化為膠質細胞等。

按生存階段分類

胚胎幹細胞,是存在於早期胚胎組織中,具有高度增殖能力和多向分化潛能,能分化為三個胚層所有細胞類型的原始細胞。

成體幹細胞adult stem cell ; somatic stem cells,也稱為組織幹細胞tissue stem cells。指存在於各組織器官的未分化細胞。在體內,它們具有終生自我更新能力和分化潛能。

根據胚胎幹細胞來源不同分為:

  • ES細胞embryonic stem cells,來自囊胚期的內細胞團。
  • EC細胞embryonic carcinoma cells,由畸胎癌teratocarcinorma中分離、篩選出的具增殖,自我更新能力的細胞。
  • EG細胞embryonic germ cells,由原始生殖細胞prim ordial germ cells中分離獲得。

成體幹細胞根據來源分為:

  • 骨髓幹細胞
  • 神經幹細胞
  • 上皮幹細胞
  • 肝幹細胞
  • 胰腺幹細胞
  • 皮膚幹細胞
  • 脂肪幹細胞

成體幹細胞具有可塑性plasticity或橫向分化的特性。這是指某種組織的成體幹細胞可分化為另一種組織的特異細胞的能力。例如骨髓基質幹細胞可分化為心肌細胞、脂肪細胞等。

由幹細胞到分化細胞發育的過程中,有兩種過渡類型的細胞:

  1. 短暫增殖細胞transit amplifying cells,也稱為過渡放大細胞。
  2. 祖細胞progenitor cells或前體細胞precursor cells。

過渡放大細胞(定向祖細胞)是幹細胞和分化細胞間的一種細胞,類似於祖細胞,其增殖能力比幹細胞大得多。

祖細胞或前體細胞是某細胞類型的前體細胞/祖細胞,如神經元前體細胞/祖細胞,神經膠質前體細胞/祖細胞,淋巴細胞前體細胞/祖細胞….。

淋巴細胞前體細胞/祖細胞只能分化為淋巴細胞相關的幾種類型細胞,如T淋巴細胞;B淋巴細胞,自然殺手細胞等。

祖細胞或前體細胞由成體幹細胞分裂、產生的未分化細胞,其分化譜係受到限制,經再分化成為具有特定形態、結構,執行功能的終末分化細胞或成熟細胞。如神經前體細胞/祖細胞只能分化為神經細胞。

祖細胞具有有限的增殖和分化能力,與幹細胞比較,祖細胞沒有自我更新能力,其經過幾次分裂後,產生的細胞均為終末分化細胞terminal differentiated cells。

第二節幹細胞的基本特性

一、幹細胞的基本特徵

(一)幹細胞的形態和生化特徵

1.形態特徵:幹細胞通常呈圓形或橢圓形,體積較小,核質比較大,胞內細胞器稀少,細胞內RNA 含量低。根據其形態學特徵和存在位置、分子標記可以辨認不同的幹細胞,目前有的幹細胞位置已經確定。例如神經幹細胞主要分佈於室下帶、海馬、紋狀體、嗅球等區域。

2.生化特徵:不同的幹細胞具有不同的生化標誌,如角蛋白15是確定毛囊中表皮幹細胞的標誌分子,nestin為神經幹細胞的標誌分子.。利用標誌分子確定乾細胞位置、尋找和分離幹細胞有重要意義。幹細胞都具有較高的端粒酶活性,這與其增殖能力密切相關。

(二) 幹細胞的生物學特徵

幹細胞的自我更新特徵幹細胞在體內終生都具有自我更新能力,這與祖細胞(具有優先更新能力)不同。其自我更新能力是通過不對稱分裂asymmetry division和對稱分裂symmetry division這兩種形式實現的。

  • 對稱分裂:如果產生的兩個子代細胞都是幹細胞或都是分化細胞,稱為對稱分裂。
  • 不對稱分裂:如果產生一個子代幹細胞和一個子代分化細胞則稱為不對稱分裂。

2.細胞的增殖特徵

1)幹細胞增殖的緩慢性:一般情況下,幹細胞處於休眠或緩慢增殖狀態,當其接受刺激,分化時,首先要經過一個短暫的增殖期,產生過渡放大細胞transit amplifying cell,或稱為「短暫擴充細胞」,經若干次分裂後產生分化細胞。過渡放大細胞的作用是可以通過較少幹細胞產生較多的分化細胞,同時保護幹細胞。

2)幹細胞增殖的自穩定性:自我維持self-maintenance或自穩定性是指幹細胞可以在生物個體生命區間自我更新並維持其自身數目相對恆定性,這也是幹細胞的基本特徵之一。

維持自我穩定性是通過多種形式來實現。首先,當幹細胞分裂時,無脊椎動物的幹細胞常以不對稱分裂來維持自身數目的恆定。哺乳動物的幹細胞常常以對稱分裂和不對稱分列這兩種形式進行,但對於群體而言仍然是不對稱分裂。通過這兩種分裂方式協調,保證幹細胞數目相對衡定,同時更適應組織再生的需要。

穩定的不對稱分裂invariantasymmetry
細胞群體不對稱分裂populational asymmetry division。

3.幹細胞的分化特徵

1)幹細胞的分化潛能:幹細胞的分化具有多潛能性,但不同的幹細胞具有的分化潛能不同。

2)幹細胞的轉分化和去分化:一種組織類型潛能性,但不同的幹細胞具有的分化潛能不同。的幹細胞在適當條件下可以分化為另一種組織類型的細胞,稱為幹細胞的轉分化transdifferentiation或橫向分化。

幹細胞存在位置:

  • 骨髓間質幹細胞
  • 造血幹細胞
  • 神經幹細胞
  • 皮膚幹細胞
  • 脂肪幹細胞
  • 骨骼肌幹細胞
  • 胰腺幹細胞
  • 肝幹細胞

二、幹細胞生存的微環境

幹細胞在機體組織中的居所稱為幹細胞巢stem cell niche。在幹細胞巢中所有控制幹細胞增殖與分化的外部信號構成了幹細胞生存的微環境。幹細胞是處於靜息、休眠狀態,還是處於分化狀態,如處於分化狀態,又分化為何種類型的細胞,這主要由幹細胞本身狀態和所處的微環境所決定。

在幹細胞的微環境中,對幹細胞影響最大的主要包括以下三個方面:

(一)分泌因子

(二)細胞間相互作用

(三)胞外基質

幹細胞的命運

一般生理情況下處於靜止的G0期,分裂的幹細胞有5種發育途徑:

  • 自我更新、
  • 分化、
  • 程序性死亡、
  • 遷移和進入休眠期,
  • 少數幹細胞可以轉分化。

研究的主要內容

(一)幹細胞的分離與鑑定

(二) 幹細胞的生命現象

  1. 幹細胞的增殖、自我更新,抑制分化
  2. 幹細胞定向分化
  3. 幹細胞的衰老
  4. 幹細胞的凋亡
  5. 幹細胞的基本資料

世界各國對於幹細胞研究的政策。

英國:2000年12月9日通過允許克隆人類早期胚胎並從中分離胚胎幹細胞進行醫學研究的決議,並率先建造「人類幹細胞庫」用以製造、修復因衰老、受傷和疾病而受到損壞的人體組織器官。

美國:美國總統布什於2001年8月4日宣布政府批但是只能用於資助他8月講話前已經存在的胚胎幹細胞研究。準用政府經費進行人體胚胎幹細胞的研究,

德國:德國聯邦議院於2001年1月30日通過法案,允許德國科學家在嚴格限制的條件下利用進口的胚胎幹細胞進行研究

加拿大:加拿大衛生研究院於2001年3月4日公佈對人類ES細胞研究實行「有限資助」的指導原則,包括對利用醫療機構「剩餘」的人類胚胎進行幹細胞的研究將提供資助,但是禁止政府資助在實驗室裡進行純粹用於研究人類胚胎或者人類胚胎克隆的研究。

日本:日本在2000年度啟動的「千年世紀工程」中,把幹細胞工程作為四大重點之一,並把幹細胞技術的出現視為生命科學和生物技術領域超過歐美的決好機遇。

中國:北京大學、中國協和醫科大學、 軍事醫學科學院、上二醫和四川大學等高等院校和科研單位相繼成立了專門的幹細胞研究機構。2000年10月,國家幹細胞基因工程產業化基地正式在天津華苑產業園區落成,將建設成為中國最大的幹細胞庫、幹細胞移植中心以及相關科研用基地及產業化基地。

 幹細胞研究的意義

(一)為臨床多種疑難病的治療帶來希望;

(二)為組織工程提供了取之不盡用之不竭的原材料;

(三)為探討哺乳類早期胚胎髮育的機制提供模型;

(四)為轉基因動物提供更為便捷的方案;

(五)在發現新基因、基因功能分析,特別是發育相關基因功能研究方面提供良好模型;

(六)新藥開發、藥效、藥物毒性評價等領域產生重要的影響。

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沈 宜璇